ЗАДАЧИ, СТРАТЕГИЯ И НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДОСТИЖЕНИЯ СЕДАТИВНОГО И СНОТВОРНОГО ЭФФЕКТОВ ПРИ ПСИХОСОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

С.Г.Бурчинский

ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф.Чеботарева НАМН Украины», Киев

Одной из ведущих проблем современной медицины, затрагивающей практически все ее направления и имеющей исключительную социальную значимость, является психосоматическая патология.

Психосоматические расстройства – это группа патологических состояний, проявляющихся обострением соматической патологии, формированием общих, возникающих при взаимодействии соматических и психических факторов симптомокомплексов – соматизированных психических нарушений, психических расстройств, отражающих реакцию на соматическое заболевание. Общим для всех форм психосоматики является значительное разнообразие патогенетических механизмов развития, полиморфность клинической симптоматики и, наконец, существенные трудности в выборе адекватной стратегии и тактики лечения. Вместе с тем, показатели распространенности упомянутых форм патологии в популяции в целом варьируют, по различным данным, от 15 % до 50 %, а среди пациентов первичной медицинской помощи – от 30 % до 57 %  [ 7, 13 ]. Все это определяет значимость отмеченной проблемы для каждого практического врача.

Расстройства, относимые к психосоматике, включают не только психосоматические заболевания в традиционном, узком понимании этого термина (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, гипертиреоз, диабет, нейродермит и др.), но значительно более широкий круг нарушений: соматоформные расстройства, органные неврозы, психогенные реакции на соматическое заболевание и т.д. К этому ряду относятся также сенестопатии и хронические болевые синдромы психогенного характера, собственно психические расстройства, часто осложняющиеся соматической патологией (нервная анорексия, булимия и др.), нарушения, осложняющие некоторые методы лечения (например депрессии и расстройства памяти, развивающиеся после операции аорто-коронарного шунтирования, аффективные тревожные и астенические состояния у больных, находящихся на гемодиализе и др.). Сюда же можно отнести состояния, связанные с генеративным циклом у женщин (синдром «предменструального напряжения» и «предменструальное дисфорическое расстройство»; тревожные расстройства и депрессии беременных и в послеродовом периоде и др.).

Важнейшее место в патогенезе психосоматики и расстройств адаптации («болезней цивилизации») придается воздействию хронического стресса, особенно психосоциального характера («синдром менеджера» и др.). Наряду с выраженностью и длительностью стрессорного воздействия, не меньшую (если не большую) роль играют особенности высшей нервной деятельности и психоэмоциональная устойчивость личности, в свою очередь определяющие адаптационно-компенсаторный потенциал конкретного человека. При ослаблении данного потенциала возрастает риск развития расстройств адаптации и той или иной формы психосоматической патологии [ 3, 11, 14 ].

В развитии «болезней цивилизации» особую роль играют нарушения функций центральной нервной системы (ЦНС). По образному выражению одного из исследователей данной проблемы «вся психосоматика начинается в голове» [ 4 ]. Сегодня известно, что воздействие хронического стресса индуцирует целый комплекс изменений в мозге (морфологических, физиологических, нейрохимических), служащих фундаментом последующего развития упомянутых форм патологии психосоматической природы, а также неврозов, депрессий и т.д., в патогенезе которых нарушения нейрогуморального контроля, прежде всего в виде нейромедиаторного дисбаланса, играют основополагающую роль. В итоге, можно утверждать, что стресс-индуцированные изменения мозга являются ведущим механизмом последующего нарушения функций целостного организма, и которые при своем прогрессировании проявляются уже в форме той или иной патологии. Сочетание морфологического и функционального компонентов, их выраженность, соотношение и региональная специфичность определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию и его клинические особенности.

В целом, многообразные психосоматические расстройства объединяет общий признак –  сочетание нарушений психической и соматической сферы. Среди разнообразных патологических проявлений психосоматической патологии со стороны ЦНС –  астеноневротического, депрессивного, ипохондрического синдромов, когнитивных нарушений и др. особое место занимают психоэмоциональные расстройства различной степени выраженности и, в частности, синдром тревоги.

Психоэмоциональные расстройства (ПЭР) – возбудимость, беспокойство, чувство напряжения, плаксивость, перепады настроения в том или ином виде характерны для всех форм психосоматических расстройств. У значительного количества пациентов упомянутые клинические проявления развиваются на фоне выраженного тревожного синдрома.

Тревожность является одним из наиболее частых, а нередко и одним из наиболее ярких проявлений клинической картины при различных формах психосоматики. Распространенность тревожных расстройств в популяции достигает 15-25 %, а у пациентов неврологических и терапевтических амбулаторий и стационаров –  до 30-40 %   [ 2, 4, 26 ]. Сочетание соматического заболевания и тревожного расстройства –  коморбидность –  в настоящее время рассматривается как предиктор неблагоприятных клинического течения и прогноза всех форм психосоматики, снижения эффективности соматической фармакотерапии и качества жизни пациентов [ 20, 24 ]. Длительная тревожность сама по себе способствует формированию и развитию психосоматической патологии, ухудшает течение и прогноз уже имеющихся соматических заболеваний [ 6 ].

В то же время врачи общей практики нередко недооценивают значимость психоэмоциональных нарушений при конкретной кардиологической, гастроэнтерологической, пульмонологической и др. патологии психосоматической природы, рассматривая упомянутые нарушения как естественную эмоциональную реакцию на имеющееся соматическое заболевание, как своего рода «фоновые», вторичные проявления, а иногда и как «капризность» характера пациента т.е. не дифференцируя физиологическую тревогу от патологической и не придавая последней должного значения. Подобное отношение чревато дальнейшим ухудшением клинического состояния и прогноза. Поэтому обоснованный выбор, наряду с адекватной соматической терапией, соответствующего нейрофармакологического средства является необходимым условием успешного лечения всех форм психосоматической патологии. При этом следует учесть то обстоятельство, что сегодня в мире до 80 % назначений препаратов нейро- и психотропного типа действия осуществляется именно врачами общей практики [ 27 ].

Кроме того, одним из важнейших симптомокомплексов, сопровождающих все психосоматические заболевания, следует назвать нарушения сна.

Нарушения сна или инсомнии сегодня являются одним из наиболее значимых с клинической точки зрения синдромов в неврологии, терапии, эндокринологии, психиатрии и других областях медицины. Прогрессируя и закрепляясь, нарушения сна ведут к невротизации личности, развитию тревожных и депрессивных состояний и практически во всех случаях – к нарушениям психоэмоционального состояния, работоспособности, трудовой активности и, в итоге, социальной функции.

В настоящее время в развитых странах расстройствами сна страдают 30 – 45 % населения, а 95 % людей в течение жизни имели проблемы со сном [ 1, 10, 17 ]. При этом только у 9-15 % людей нарушения сна становятся клинической проблемой. Однако и эти цифры свидетельствуют об исключительной распространенности и социальной значимости проблемы инсомний. Инсомнии при психосоматических заболеваниях являются важнейшим механизмом их прогрессирования [ 9 ], и при этом – одним из наиболее тяжело психологически переносящихся синдромов, создают неблагоприятный эмоциональный фон, не способствующий успешному лечению  и, по сути, усугубляющий течение основного заболевания.

Здесь особенно важно подчеркнуть, что нарушения сна при психосоматике тесно связаны (как нейрохимически, так и клинически) с упомянутыми проявлениями психоэмоционального дисбаланса и тревожности. Поэтому представляется целесообразным говорить о коррекции инсомний при психосоматике в комплексе с необходимостью нормализации всего психоэмоционального фона у таких пациентов, т.е. путем достижения сочетанного снотворного, седативного и анксиолитического действия.

При выборе лекарственного средства для терапии психоэмоциональных и инсомнических расстройств следует помнить, что их развитие не является результатом дисфункции какой-либо одной нейромедиаторной системы, а отражает возникновение системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов в ЦНС [ 15, 21 ]. Ключевое место в формировании отмеченного дисбаланса занимает ослабление активности основного тормозного нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют дисфункцию других нейромедиаторов – серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, приобретающих уже в дальнейшем, при последующем развитии и прогрессировании тревожных расстройств и нарушений сна роль самостоятельных патогенетических механизмов. Исходя из этого, многие врачи в данной ситуации прописывают пациентам различные анксиолитики, в частности препараты бензодиазепинового ряда, являющиеся мощными активаторами ГАМК-ергических процессов и обладающие выраженным противотревожным и снотворным действием. Однако для упомянутых препаратов характерно развитие многочисленных выраженных побочных эффектов, нередко перекрывающих их достоинства и приводящих к развитию серьезных осложнений и, в итоге, к отмене лечения.

К основным недостаткам применения бензодиазепинов следует отнести:

1) Психомоторная заторможенность, вялость, сонливость.

2) Миорелаксация, физическая слабость.

3) Когнитивные нарушения.

4) Нарушения координации, головокружение.

5) Депрессия.

6) Толерантность и зависимость (после 1-2 месяцев приема).

7) Синдром отмены.

8) Тератогенное действие.

9) Высокий потенциал межлекарственного взаимодействия.

10) Сложности в прописывании [ 3 ].

Поэтому альтернативой анксиолитикам в рамках психосоматики следует назвать применение современных седативных средств растительной природы. Сегодня многие седативные препараты рассматриваются уже не просто как банальные успокоительные средства, а как эффективные инструменты коррекции синдрома тревоги и психоэмоционального дисбаланса в целом, а также нарушений сна, и при этом во многих случаях не уступающие «классическим» анксиолитикам по эффективности и существенно превосходящие последние по критерию безопасности [ 19, 22 ].

Основными преимуществами растительных лекарственных средств следует назвать:

1) в отличие от препаратов химической природы они не являются чужеродными соединениями для организма (ксенобиотиками);

2) возможность коррекции нарушений функций организма максимально физиологичным путем;

3) широта терапевтического действия;

4) безопасность;

5) в большинстве случаев возможность применения как с целью фармакотерапии, так и с целью фармакопрофилактики.

Основным компонентом подавляющего большинства современных седативных фитопрепаратов является экстракт валерианы.

Валериана – одно из древнейших лекарственных средств в истории человечества. Однако современный этап изучения эффектов валерианы начался с эпохи развития нейрофармакологии как науки в целом –  с 50-60-х гг. XX в., а полный «химический код» ее раскрыт лишь в начале XXI века. Оказалось, что это растение содержит в своем составе свыше 150 химических компонентов, среди которых важнейшими в клиническом плане являются эфирные масла, валепотриаты, аминокислоты, соли органических кислот, фенольные соединения, алкалоиды и др. [ 9, 18, 23 ]. Упомянутые соединения определяют многообразие клинико-фармакологических эффектов препаратов валерианы – седативного, снотворного, вегетостабилизирующего, спазмолитического, антиаритмического и т.д. В их реализации ведущую роль играет воздействие именно на ГАМК-ергические процессы. Кроме того, за счет активации ГАМК-зависимых реакций в ЦНС достигается благоприятное влияние на энергетику нейрона, нейродинамику, мозговое кровообращение, сочетание успокаивающего и мягкого психостимулирующего действия, что имеет своим результатом положительный эффект в отношении психоэмоциональных, когнитивных и неврологических функций, мозговой гемодинамики, возможности достижения мягкого физиологического анксиолитического действия                      [ 21 ].

Важнейшим отличием в действии биологически активных компонентов валерианы на ГАМК-ергическую систему от бензодиазепинов как раз и являются максимально физиологические, модулирующие эффекты на ГАМК-синапс, способствующие активации естественного высвобождения ГАМК из пресинаптических терминалей и ее связывания с рецепторными структурами [ 21, 31 ], в отличие от выраженной и достаточно «жесткой» химической перестройки ГАМК-ергических процессов под влиянием бензодиазепиновых препаратов.

Наконец, экстракт валерианы обладает еще двумя уникальными механизмами действия, не свойственными каким-либо другим седатикам либо анксиолитикам, а именно:

–  стимуляция тормозных аденозиновых рецепторов [ 32 ];

– активация синтеза мелатонина [ 30 ].

В итоге реализуется возможность достижения седативного и снотворного эффектов принципиально иным путем, что дополняет и расширяет возможности ГАМК-ергического действия.

 Таким образом, механизмы действия валерианы на ЦНС существенно шире и многообразнее, чем многих известных нейротропных средств химической природы, что позволяет обеспечить возможность осуществление направленной активации синтеза мелатонина – основного регулятора циркадных ритмов и цикла сон-бодрствование в организме, т.е. механизма, не свойственного ни одному (кроме препаратов самого мелатонина) из известных сегодня седативных либо снотворных средств.

В целом, действие валерианы на ЦНС характеризуется: а) комплексным, многосторонним активирующим действием на различные звенья естественного торможения в ЦНС; б) постепенным, пролонгированным развитием фармакологических эффектов, связанных с наличием латентного периода в реализации нейромедиаторных механизмов действия и формированием адаптационной постсинаптической рецепторной реакции. Для валерианы характерно именно нормализующее влияние на состояние психоэмоционального дисбаланса, в основе которого лежит ослабление ГАМК-ергической нейротрансмиттерной передачи и связанных с ней нейромедиаторных процессов в целом, а также нарушения циркадных ритмов [ 23 ]. Таким образом, экстракт валерианы сегодня можно рассматривать не просто как седатик или гипнотик, а как своеобразный «центральный адаптоген» широкого спектра действия, что как раз и востребовано в максимальной степени при психосоматической патологии.

Вместе с тем, сегодня, в соответствии с данными отчета Европейского Медицинского Агентства (EMEA), традиционные препараты валерианы (настойка и  сухой экстракт в таблетках) не отвечают современным стандартам эффективности в связи с длительностью и несовершенством технологии процесса, и в итоге, в связи с нестабильностью содержания основных биологически активных компонентов валерианы в конечном продукте [ 19 ]. В частности, при применении упомянутых традиционных препаратов валерианы анксиолитический и снотворный эффекты во многих случаях оказываются слабо либо недостаточно выраженными, труднопрогнозируемыми с точки зрения достижения оптимального действия и, наконец, часто развиваются в разные сроки у различных пациентов, что затрудняет оценку эффективности терапии и достижение комплайенса.

Кроме того, в соответствии с упомянутыми данными EMEA, прием в однократной дозе 100 мг и менее (что нередко имеет место в отечественной клинической практике) равен эффекту плацебо. В однократной дозировке валерианы 300 мг наблюдается более или менее выраженный седативный эффект, а в дозах свыше 300 мг однократно (600-1200 мг/сутки) уже проявляется и анксиолитическое, и снотворное действие на фоне углубления седативного эффекта. Четкий дозозависимый характер действия валерианы позволяет обеспечить простоту дозового режима, отсутствие необходимости сложного процесса титрования дозы и в итоге способствует повышению приверженности пациентов к лечению.

Помимо широко и давно известного собственно седативного действия в клинических исследованиях экстракта валерианы было показано существенное снижение под его влиянием стресс-индуцированной тревожности [ 25 ], причем этот эффект был сопоставим по выраженности с эталонным анксиолитиком – диазепамом – «золотым стандартом» лечения синдрома тревоги с точки зрения мощности противотревожного действия [ 16 ].

Снотворный эффект валерианы также является четко дозозависимым и часто наблюдается уже в первые дни приема в дозе 600-1200 мг/сутки, однако наиболее выражено он проявляется к концу 2-ой – началу 3-ей недели терапии, что связано с необходимостью физиологической перестройки всех тормозных нейромедиаторных систем мозга [ 22, 29 ]. Следует подчеркнуть, что снотворное действие валерианы в дозах менее 300 мг/сутки не проявляется, что часто служит причиной неоправданного скептицизма многих клиницистов в оценке валерианы как гипнотика и забывающих о необходимости ее применения с данной целью в соответствии с принципом «много и длительно» по сравнению с рутинной седативной дозой.

Показано, что препараты валерианы, кроме седативного, анксиолитического и снотворного действия способствуют расширению коронарных и мозговых сосудов, обладают антиаритмическим и спазмолитическим действием, улучшают моторику ЖКТ, нормализуют гормональный фон у женщин [ 12, 28 ], т.е. обладают исключительно ценными свойствами с точки зрения коррекции основных соматических проявлений при психосоматике.

 Так, например, в Германии в 1980-90-х гг. было проведено около 300 клинических испытаний комбинированных фитопрепаратов, в том числе 10 препаратов на основе валерианы. Все валерианосодержащие препараты по критериям доказательной медицины оказались клинически эффективными при различных формах терапевтической и неврологической патологии, прежде всего психосоматических заболеваний кардиологического и гастроэнтерологического профиля [ 33 ].

При этом важно подчеркнуть, препараты валерианы обладают высоким уровнем безопасности по сравнению с анксиолитиками и гипнотиками химической природы                    [ 22, 28 ]. Они не изменяют структуру сна, не вызывают постсомнического синдрома, психомоторного и когнитивного дефицита, не формируют привыкания и зависимости, наконец, не обладают потенциалом межлекарственного взаимодействия, что позволяет широко их применять при наличии различных форм соматической патологии, в пожилом и старческом возрасте, а также в условиях комбинированной терапии.

В итоге, сегодня препараты валерианы можно рассматривать как препараты выбора в лечении психоэмоциональных и инсомнических расстройств в рамках психосоматической патологии. Однако это относится далеко не ко всем лекарственным средствам, содержащих экстракт валерианы, а только к соответствующим следующим критериям:

1) высокодозовые средства (не менее 300 мг экстракта валерианы в лекарственной форме);

2) высокостандартизированные средства (что позволяет обеспечить в единице дозы оптим альную концентрацию основных биологически активных компонентов валерианы – валепотриаты, эфирные масла, валериановая кислота т др.);

3) произведенные из высококачественного лекарственного сырья.

Именно дозовые характеристики, качество сырья и современные фармацевтические технологии являются ключевыми факторами в выборе валерианосодержащего лекарственного средства. При этом в обширном перечне такого рода средств на фармацевтическом рынке Украины препараты валерианы, могущие быть в полной мере названы современными, по сути единичны.

В этой связи особого внимания заслуживает отечественный препарат ВАЛЕРИАНОВНА производства компании «Омнифарма», содержащий экстракт валерианы в дозе, рекомендуемой EMEA – 300 мг в 1 капсуле. Также важно подчеркнуть, что ВАЛЕРИАНОВНА   производится из высококачественного европейского сырья с использованием самых современных технологий выделения и обогащения всех основных биологически активных компонентов валерианы.

Эффективность Валериановны как седативного средства отмечается уже при приеме первых доз препарата – уменьшение раздражительности, плаксивости, чувства напряжения и психоэмоциональной лабильности. С целью достижения противотревожного эффекта целесообразно принимать по 2 капсулы 1-2 раза в сутки. Для коррекции проявлений инсомнии возможен прием 1 капсулы за 30 минут до сна, либо 2 капсул в вечернее время (1 – после ужина, и 1 – за 30 минут до сна). Важно еще раз отметить, что для развертывания полномасштабного клинического действия следует принимать Валериановну не менее 2-х недель (оптимальный курс 2-6 недель) [ 5, 8 ].

Актуальным с точки зрения терапии психосоматики следует считать возможность безопасного сочетания Валериановны с препаратами соматотропного типа действия, а также применения у лиц пожилого и старческого возраста. В терапевтической дозировке препараты валерианы (соответствующего качества!) не обладают какими-либо значимыми побочными эффектами.

Противопоказаниями к применению препаратов валерианы являются беременность и период лактации, индивидуальная непереносимость, тяжелые формы печеночной и почечной недостаточности. Также требуется осторожность при управлении транспортными средствами и выполнением работы, связанной с быстротой психических реакций. В остальном применение ВАЛЕРИАНОВНА не требует каких-либо ограничений привычного образа жизни и социальной активности.

В заключение, следует отметить, что понятие «антистрессовая медицина» сегодня широко используется в том числе и с целью формирования соответствующего «пакета» лекарственных средств, позволяющих с помощью различных механизмов действия и при различных формах патологии воздействовать на главное – «порочный круг» патологических процессов в ЦНС и развитие нейромедиаторного дисбаланса, лежащих в основе всех форм психосоматической патологии, независимо от их соматических проявлений. Препараты валерианы в настоящее время могут рассматриваться как важнейший компонент антистрессовой терапии в целом. Современный высокодозовый и высокостандартизированный препарат – ВАЛЕРИАНОВНА способствует дальнейшим успехам в решении одной из ведущих медико-социальных проблем.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Аведисова А.С. Терапия расстройств сна: современные подходы к назначению гипнотиков. – М. : МИА, 2008. – 111 с.
2. Акарачкова Е.С., Шварков С.Б. Тревога в неврологической и общесоматической практике. Современные аспекты терапии // Рус. Мед. Журн. – 2007. – т.15, № 5. – С. 440-445.
3. Бурчинский С.Г. Тревожные расстройства в общемедицинской и неврологической практике: проблемы фармакотерапии // Рац. Фармакотер. – 2008. – № 4. – С. 43-47.
4. Виничук С.М., Крылова В.Ю., Рогоза С.В. Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии // Междунар. Неврол. Журн. – 2008. – № 2. – С. 74-80.
5. Зайченко А.В., Горчакова Н.А., Шумейко Е.В. Лекарственные препараты из валерианы: история и инновации // Здоров’я України. – 2017. – № 5. – С. 69.
6. Карвасарский Б.Д. Неврозы. – М. : Медицина, 1990. – 573 с.
7. Коваленко І.В. Психосоматичні розлади: діагностика і лікування. – Вінниця : ТЩВ „Консоль”, 2005. – 32 с.
8. Коваленко О.Є. Підвищене нервове напруження як проблема сучасності й предиктор психосоматичних захворювань: можливості корекції // Здоров’я України. – 2017. – № 3. – С. 39.
9. Корнієвська В.Г., Сур С.В., Лесик І.П. Ефірна олія валеріани лікарської // Фармацевт. Журн. – 2000. – № 3. – С. 95-97.
10. Костюченко С.И. Лечение хронической бессонницы у взрослых // Здоров’я України. – 2012. – № 3(22). – С.33-34.
11. Марилов В.В. Переход функционального расстройства в органический психосоматоз // Журн. Неврол. Психиат. – 2006. – т.106, № 1. – С. 21-23.
12. Налетов С.В. Клиническая фармакология препаратов валерианы и европейские традиции их применения: крушение постсоветских стереотипов // Укр. Мед. Часопис. – 2009. – № 3. – С. 41-47.
13. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация медицинской помощи) \\ Психиат. Психофармакотер. – 2000. – т.2, № 2. – С. 35-51.
14. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. – М. : МИА, 2007. – 425 с.
15. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. ГАМК-А-рецепторы: структура и функции // Эксп. Клинэ Фармакол. – 2010. – т.73, № 10. – С. 43-48.
16. Andreatini R., Sattori V.A., Seabra M.L. et al. Effect of valepotriates (valerian extract) in generalized anxiety disorder: a randomized, placebo-controlled pilot study // Phytother. Res. – 2002. – v.16. – P. 650-654.
17. Appleton J.K. Hypnotics: past, presence, future // Modern Neuropsychopharmacology. Vol. 4. – Chicago. – Illinois Univ. Press, 2012. – P. 164-198.
18. Braun R. Valepotriates with in epoxide structure-oxygenating alcilating agents // Planta Med. – 1982. – v.41. – P. 21-28.
19. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). European Medicines Agency, 2007. Assessment report on Valeriana officinalis L. radix… – http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/hmpc/valerianae_radix/1
20. Dunner D. Management of anxiety disorders: the added challenge of comorbidity // Depress. Anxiety. – 2001. – v.13. – P. 57-71.
21. Ellergast J.P. Gamma-aminobutyric acid – mediated neurophysiological effects in the central nervous system // Brain neurophysiology. – Chicago : Illinois Univ. Press, 2000. – P. 497-530.
22. Henderson F.A., Paul J. Phytomedicines controlled adaptive processes in the central nervous system // Ann. Rev. Biomed. Biosci. – 2012. – v.4. – P. 39-46.
23. Hotzl J. Valerian-Valerian officinalis // Zeit. Phytother. – 1998. – v.19. – P. 47-54.
24. Jitender S. Anxiety disorders associated with physical conditions // Arch. Int. Med. – 2006. – v.166. – P. 2109-2116.
25. Kohnen R., Oswald W.D. The effects of valeriane, propranolol, and their combination on activation, performance, and mood of healthy volunteers under social stress conditions // Pharmacopsychiatry. – 1988. – v.21. – P. 447-448.
26. Lindmark A.P. Anxiety Disorders // Psychopathological Syndromes in General Practice. – N.Y., Owen Press, 2014. – P. 64-92.
27. Molander A., Querte Y. Psychopharmacology in general practice // Handb. Pharmacother. Gen. Pract. – v.15. – N.Y., 2006. – P. 218-228.
28. Morazzoni P., Bombardelli E. Valeriana officinalis: traditional use and recent evaluation of activity // Fitoterapia. – 1994. – v.66. – P. 99-112.
29. Ortis J.G., Nieves-Natal J., Chavez P. Effects of Valeriana officinalis extracts on 3H-flunitrazepam binding, synaptosomal 3H-GABA uptake, and hippocampal 3H-GABA release // Neurochem. Res. – 1999. – v.24. – P. 1373-1378.
30. Rodenbeck A., Simen S., Cohrs S. et al. Veranderte Schlafstadienstruktur ais Hinweis auf GABAerge Wirkung eines Baldrianhopfen-Praparates bei Patienten mit psychophysiologischer insomnie // Somnologie. – 1998. – v.2. – P. 26-31.
31. Santos M.S., Ferreira F., Cunha A.P. et al. Synaptosomal GABA release as influenced by valerian root extract – involvement of the GABA carrier // Arch. Int. Pharmacodyn. – 1994. – v.327. – P. 220-231.
32. Schumacher B., Scholle S., Holzl J. et al. Lignans isolated from valerian: identification and characterization of a new olivil derivative with partial agonistic activity at A1 adenosine receptors // J. Nat. Prod. – 2002. – v.65. – P. 1479-1485.
33. Wagner H. Phytomedicine research in Germany // Environ. Health Perspect. – 1999. – v.107. – P. 779-819.
34. Wyatt B.K. Anxiety and depressive disorders: pharmacotherapeutic advantages and limitations // Anxiety: Diagnostics, Clinics and Pharmacotherapeutic Aspects. – Chicago. : Univ. Press, 2009. – P. 208-221.