ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ РАЗЛИЧНЫХ СПАЗМОЛИТИКОВ В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОЙ КИШКИ

C.М.Ткач1, Т.Е.Голодникова1, Н.М.Мирзабаева2

1Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины

2 Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика

Синдром раздраженной кишки (СРК) является широко распространенным гастроэнтерологическим заболеванием, которым в разных странах мира страдает около 10-15% всей взрослой популяции [8,11]. Это наиболее частое проявление функциональной гастроинтестинальной патологии, которое после своего дебюта в большинстве случаев сохраняется длительное время, нередко – всю оставшуюся жизнь [2,5,6,15]. Не являясь опасным для жизни заболеванием, тем не менее, СРК, будучи хроническим состоянием, значительно ухудшает качество жизни многочисленных больных. Хотя большая часть пациентов с СРК за медицинской помощью не обращаются, их ведение связано с существенными экономическими затратами, поскольку пациенты с СРК используют на 50% больше различных медицинских ресурсов, чем пациенты с другой патологией. Существенная часть расходов связана с частыми повторными врачебными консультациями, проведением диагностических тестов, инвазивных процедур или необоснованных оперативных вмешательств, таких как холецистэктомия, аппендэктомия или гистерэктомия [2,5].

Точные причины СРК до конца не известны, в связи с чем, этиотропное лечение отсутствует. Что касается патогенеза, то в последнее время в области патофизиологии СРК достигнут существенный прогресс. На сегодняшний день установлено, что в патогенезе СРК играют роль генетические факторы, расстройства моторики, нарушение висцеральной чувствительности, дисрегуляция ЦНС, психологические расстройства и психосоциальные факторы, нарушение барьерной функции кишечника и изменения кишечной микробиоты, постинфекционное воспаление и иммунная дисфункция, пищевая аллергия и пищевая непереносимость [3,6].

В подавляющем большинстве случаев у лиц до 50 лет при отсутствии «тревожных» симптомов первичный диагноз СРК с вероятностью 93% – 97% устанавливается на основании характерных симптомов, известных как Римские критерии IV. Согласно им, СРК рассматривается как функциональное кишечное расстройство, при котором рецидивирующая абдоминальная боль ассоциируется с дефекацией или изменениями стула (таблица 1) [6].

Диагностические критерииа СРК

Рецидивирующая абдоминальная боль, в среднем, по меньшей мере, 1 раз в неделю в течение последних 3-х месяцев, сочетающаяся с 2-мя или более критериями:

  • Связана с дефекацией
  • Связана с изменением частоты стула
  • Связана с изменением формы стула

а – критерии определяются в течение последних 3-х месяцев при начале симптоматики не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза

 

Кроме таких нарушений стула как диарея, запор или их сочетание, при СРК часто присутствует вздутие и чувство растяжения живота, которые, тем не менее, не являются специфичными. Подразделение СРК на субтипы основывается на консистенции стула (согласно Бристолькой шкале) [2,5,6]. При этом выделяют СРК с диареей (СРК-Д, около 39% всех случаев), СРК с запорами (СРК-З, 31% всех случаев), СРК-смешанный тип (СРК-См, 6% всех случаев) и СРК-неопределенный тип (24% всех случаев).

Лечение СРК, как и любого другого функционального заболевания, представляет собой сложную задачу. Стойкий клинический эффект даже при удачно подобранном лечении отмечается не более, чем у 25% больных [2,3]. Этиотропное лечение СРК до настоящего времени пока не разработано, поскольку точные причины заболевания нам до конца не известны. Поэтому, учитывая достаточно хорошую изученность основных патогенетических факторов и клинических особенностей СРК, его лечение в настоящее время проводится с учетом преобладающего клинического синдрома/симптома и ведущего патофизиологического механизма, то есть, в первую очередь, носит симптоматический характер.

При СРК с диареей медикаментозное лечение в основном сводится к применению антидиарейных препаратов, таких как лоперамид, дифеноксилат или холестирамин, рифаксимин, 5-HT3-антагонисты, а также пробиотики. При СРК с запорами в основном используют пищевые волокна, набухающие и осмотические слабительные (псиллиум, сорбитол, лактулоза, полиэтиленгликоль), 5-HT4-агонисты и пробиотики. У пациентов с преобладанием болевого синдрома применяют спазмолитики и антидепрессанты (трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), 5-HT3-антагонисты и 5-HT4-агонисты). Для многих используемых в лечении СРК препаратов нет убедительных доказательств их превосходства над плацебо [2].

Наиболее часто для симптоматического лечения СРК применяются спазмолитики. Их широкое применение связано с тем, что расстройства моторики кишечника при СРК являются основным предметом изучения клиницистов на протяжении многих лет. Длительное время считалось, что нарушение двигательной активности кишки и кишечной перистальтики является центральным в развитии СРК и главной его причиной. В последние годы эта точка зрения пересматривается и считается, что дисмоторные нарушения не являются основным и специфическим для СРК патофизиологическим механизмом, а скорее, носят вторичный характер. Тем не менее, дисмоторные нарушения со стороны как толстой, так и тонкой кишки, при СРК обнаруживаются очень часто. При СРК имеют место как гиперкинезия (проявляющаяся диареей), так и гипокинезия (проявляющаяся запорами). Это подтверждается тем, что боль чаще всего возникает в тех местах, где происходит сокращение кишки. Согласно одной из существующих теорий, сильные «гигантские» сокращения кишки, отмечающиеся 1-3 раза в день и способствующие продвижению химуса по кишечнику, вызывают его спазм, который в свою очередь проявляется болью, диареей или запором. У больных с СРК часто фиксируют ненормальные вспышки усиленной активности не только со стороны толстой кишки, но и со стороны 12-перстной и тощей кишки (так называемые «дискретные кластерные сокращения») во время приема пищи. Кластерные сокращения – это группы распространяющихся малых сокращений кишки, длящиеся около 1 минуты и возникающие каждую вторую минуту – так называемый “минутный ритм”. Такие кластерные сокращения чаще встречаются именно у больных СРК [6,8].

Таким образом, даже несмотря на то, что скорее всего дисмоторные нарушения при СРК носят вторичный характер, они все же встречаются часто, участвуют в формировании его основных клинических проявлений и обосновывают широкое применение спазмолитков в лечении данной патологи.

Спазмолитические средства широко применяются в клинической практике для облегчения болей в животе спазматического типа, связанных с СРК. Хотя этот класс является фармакологически разнообразным, считается, что механизм действия, благодаря которому спазмолитические средства, как полагают, облегчают симптомы СРК (в частности боли в животе и спазмы), реализуется через уменьшение сокращений гладкой мускулатуры. Кроме того, они также могут воздействовать и на повышенную висцеральную чувствительность [12,14].

Спазмолитики можно разделить на три главных группы – антихолинергические препараты, прямые релаксанты гладкой мышечной ткани (миотропные спазмолитики) и мятное масло [3]. Каждый представитель этих групп обладает своими как преимуществами, так и определенными недостатками, ограничивающими их клиническое применение.

Среди всех спазмолитиков особняком стоит масло мяты перечной, спазмолитический эффект которого реализуется вследствие блокады калий-ассоциированной деполяризации и кальциевых каналов [10].  Кроме того, масло мяты перечной оказывает антиноцицептивный эффект (прямое антагонистическое действие на каппа-опиоидные рецепторы кишки), антиэметический эффект (опосредованное действие через гистаминовые, ацетилхолиновые и серотониновые рецепторы), антибактериальный и противовоспалительный эффекты [7,13,16]. Масло мяты перечной также улучшает ритмичность перистальтики гладкомышечных волокон кишечника и замедляет кишечный транзит, в связи с чем более эффективно при СРК-Д [9]. В настоящее время на рынке Украины появился Капсумен – первый препарат, представляющий собой капсулы с кишечнорастворимой формой масла перечной мяты, позволяющий эффективно уменьшать или полностью устранять основные симптомы СРК – абдоминальную боль, вздутие, спазм, флатуленцию [4,7]. Капсумен имеет лучшую эффективность и переносимость в сравнении с другими препаратами первой линии для лечения основных симптомов СРК, применяется по 1 капсуле 1-3 раза в день сразу после приема пищи, обычно курсами продолжительностью 4 недели.

Нами проведено открытое сравнительное исследование эффективности Капсумена у больных СРК. Обследовано 56 больных с СРК без запора в возрасте от 23 до 60 лет (средний возраст – 38±16 лет). У всех больных СРК органическая кишечная патология была исключена при проведении колоноскопии, а диагноз СРК был поставлен в соответствии с Римскими критериями IV. У больных с СРК не было клинических признаков лактазной недостаточности, а целиакия исключалась на основании негативных результатов на антиглиадиновые и антитрансглютаминазные антитела.

В зависимости от проводимого лечения все пациенты с помощью компъютерного метода случайных чисел были рандомизированы на 2 группы – основную (26 больных) и контрольную (30 больных). В контрольной группе больные СРК получали базисную терапию, включающую индивидуальную диету с ограничением ферментируемых олиго- и моносахаридов, применение лоперамида по требованию и спазмолитика (мебеверин) в течение 1 мес. В опытной группе пациенты с СРК на фоне базисной терапии вместо мебеверина получали Капсумен (1 таблетка 3 раза в день после еды в течение 1 мес.).

Эффективность лечения у больных СРК в каждой группе оценивали через 1 месяц по количеству респондеров, которых FDA США для СРК с диареей определило как пациентов, которые сообщили о ≥ 30% уменьшении среднего количества случаев наиболее сильной боли в животе и о ≥ 50% уменьшении количества дней в неделю, в которые, по меньшей мере, один стул имел консистенцию типа 6 или 7 в соответствии с Бристольской шкалой формы стула в сравнении с исходным уровнем [5]. Важные положительные результаты включали в себя также адекватное общее улучшение, улучшение консистенции стула, нормализацию императивных позывов или вздутия живота. Отрицательные результаты включали сохранение диареи, требующей прекращения или изменения лечения и побочные эффекты, приводящие к отмене лечения. Полученные результаты были статистически обработаны на компъютере при помощи программ статистической обработки данных Excel 2010 (Microsoft) и Статистика-11.0 (StatSoft). Для оценки результатов исследований изучались среднеарифметические значения, среднеквадратические отклонения и достоверное различие результатов (критерий Стьюдента).

Проведенное исследование показало, что у большинства больных СРК применение Капсумена было эффективным и безопасным, превосходящим по эффективности результаты лечения в контрольной группе. В опытной группе число респондеров (16 из 26 больных, 61,5%) достоверно не отличалось от числа респондеров в контрольной группе (18 из 30 больных, 60%, р < 0,01). Улучшение консистенции стула и уменьшение или нормализация императивных позывов на дефекацию в опытной группе отмечалось у 17 (65,4%) больных, что также достоверно не отличалось от аналогичных показателей контрольной группе (63,3%) больных. В то же время, количество больных СРК в опытной группе, отметивших существенное уменьшение вздутия живота (19 больных, 73,1%), достоверно превышало число аналогичных больных в группе контроля (17 больных, 56,6%, р < 0,01). Каких-либо существенных неблагоприятных побочных эффектов при приеме Капсумена выявлено не было. Таким образом, наше исследование подтвердило эффективность и безопасной Капсумена у больных СРК. Результаты в таблице 2.

В литературе многократно обсуждались особенности, преимущества, и недостатки применения различных спазмолитиков при СРК [7,8,14]. Какой группе препаратов отдавать предпочтение, в конечном счете, решает клиницист с учетом конкретной клинической ситуации. Однако, не вызывает сомнения то, что при относительно сравнимой клинической эффективности указанных групп медикаментов, препараты с селективным действием на гладкие мышцы пищеварительной системы (мебеверин, отилония бромид, пинаверия бромид), безусловно, предпочтительнее, поскольку лишены побочных эффектов холинолитиков (ощущение сухости во рту, нарушение зрения, задержка мочеиспускания, рефлекторная гипотония кишечника) и системного вазодилатирующего действия, свойственного дротаверину и папаверину. Кроме того, при СРК пероральный прием неселективных препаратов в терапевтических дозах чаще всего малоэффективен, что диктует необходимость увеличения их дозы или парентерального введения. В свою очередь, это может вызывать головокружение, понижение возбудимости миокарда, нарушение внутрижелудочковой проводимости, вплоть до развития атриовентрикулярной блокады [2,3].

Результаты лечения

В связи с этим, антихолинергические препараты и неселективные спазмолитики в настоящее время в лечении СРК применяются все реже, тогда как селективные спазмолитики по-прежнему популярны и широко используются, несмотря на синтез новых препаратов с другими механизмами действия (в частности, препаратов, модулирующих висцеральную гиперчувствительность).

Справедливости ради, следует сказать, что и селективные спазмолитики эффективны далеко не у всех пациентов с СРК. Кроме того, их профиль безопасности и переносимости также неодинаков. Это подтверждают проведенные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по изучению эффективности различных спазмолитиков, а также мета-анализ этих исследований.

Большинство спазмолитиков применялись в клинических условиях в течение многих лет и не проходили строгих крупных многоцентровых исследований. Следует отдельно отметить, что в отличие от других стран, в США спазмолитики не популярны, из них там применяются только гиосцин, дицикломин и масло мяты перечной [3]. В техническом обзоре Американской Гастроэнтерологической Ассоциации проанализированы 12 различных спазмолитических средств, исследованных в 22 рандомизированных клинических испытаниях, включивших 1983 пациента с СРК (спазмолитики – 1008, плацебо – 1975) [5]. Обнаружены значительные различия между исследованиями и в целом качество исследований было низким. Тем не менее, спазмолитические средства продемонстрировали улучшение в сравнении с плацебо относительно общего облегчения и боли в животе, хотя последнее не удовлетворяло современным критериям клинической значимости.

Проведенный Кокрановский обзор выявил благоприятное влияние спазмолитических средств в сравнении с плацебо на облегчение боли в животе и улучшение общего состояния. Общая эффективность спазмолитиков составила 61%, плацебо – 44%, а относительный риск сохранения симптомов – 0,68 (ДИ – 057-0,81) [14].

К сожалению, согласно последним данным, такие спазмолитики как мебеверин, тримебутин, пирензепин, альверин, прифиниум не показали статистически значимых эффектов в отношении симптоматики СРК, кроме того, количество исследованных пациентов в соответствующих исследованиях было небольшим [2]. Достоверную эффективность по данным последних РКИ продемонстрировали только 5 медикаментозных спазмолитиков – гиосцин, циметоприм, пинаверия бромид, дицикломина гидрохлорид (уровень доказательности 2С), и отилония бромид (1В), а также масло мяты перечной [2,5,14]. Не ясно, являются ли спазмолитические средства более эффективными при отдельных cубтипах СРК, однако их регулярное применение при запоре может быть ограничено вследствие антихолинергических эффектов. Хотя эти препараты часто рекомендуются для лечения симптомов СРК после приема пищи, в РКИ это специально не изучалось.

Таким образом, в заключение еще раз подчеркнем, что СРК является одним из наиболее частых проявлений функциональной гастроинтестинальной патологии и одним из наиболее частых гастроэнтерологических диагнозов. Его первичная диагностика в первую очередь основывается на совокупности симптомов (Римские критерии IV), и лишь затем – на проведении дифференциальной диагностики и исключении схожих заболеваний. К сожалению, в настоящее время лечение мы пока не можем полностью модифицировать течение болезни и наше лечение направлено в основном на уменьшение или устранение симптомов с учетом преобладающих патофизиологических механизмов.

Поскольку кардинальным симптомом СРК является абдоминальная боль, связанная с кишечной дисмоторикой, на сегодняшний день спазмолитики остаются одними из наиболее востребованных и применяемых препаратов для лечения СРК. Любой спазмолитик имеет свои преимущества и недостатки, которые должен учитывать каждый практический врач. Среди наиболее безопасных и эффективных спазмолитиков как для краткосрочного, так и для долгосрочного лечения СРК, следует рассматривать КАПСУМЕН – препарат с кишечнорастворимой формой масла перечной мяты, позволяющий эффективно уменьшать или полностью устранять основные симптомы СРК – абдоминальную боль, вздутие, спазм, флатуленцию. Его несомненными преимуществами являются эффективность, безопасность и переносимость сравнимая с плацебо, отсутствие системных побочных эффектов, благодаря чему он практически не имеет противопоказаний, в отличие от других спазмолитиков может применяться в периоды беременности и лактации, а также у пациентов с сопутствующими кардио-васкулярными заболеваниями, болезнями печени и почек.

Список литературы

1. Bharucha, A.E., Ravi, K., and Zinsmeister, A.R. Comparison of selective M3 and nonselective muscarinic receptor antagonists on gastrointestinal transit and bowel habits in humans. Am J Physiol. 2010; 299: G215–G219
2. Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, et al. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009; 104 (suppl 1): S1-S35.
3. Сamilleri M, Bueno L, Andersen V, De Ponti F, Choi M, Lembo A. Pharmacologic, pharmacokinetic and pharmacogenomic aspects of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2016; 150: 1319-13-31
4. Cash BD, Epstein MS, Shah SM. A Novel Delivery System of Peppermint Oil Is an Effective Therapy for Irritable Bowel Syndrome Symptoms. Digestive Diseases and Sciences. 2016;61:560-571. doi:10.1007/s10620-015-3858-7.
5. Chang, L., Lembo, A., and Sultan, S. American Gastroenterological Association Institute technical review on the pharmacological management of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014; 147:1149–1172
6. Drossman D.A.. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV. Gastroenterology, 2016. – Vol 150.- №6. – P.1262-1279
7. Ford, A.C., Talley, N.J., Spiegel, B.M. et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008; 337: a2313
8. Ford A, Moayyedi P, Lacy B, Lembo A,. Schiller L, Spiegel B, Quigley E. American College of Gastroenterology Monograph on the Management of Irritable Bowel Syndrome and Chronic Idiopathic Constipation. Am J Gastroenterol 2014; 109:S2 – S26
9. Goerg KJ, Spilker TH. Effect of peppermint oil and caraway oil on gastrointestinal motility in healthy volunteers: a pharmacodynamic study using simultaneous determination of gastric and gall-bladder emptying and orocaecal transit time. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17:445-51
10. Hawthorn M, Ferrante J, Luchowski E et al. The actions of peppermint oil and menthol on calcium channel dependent processes in intestinal, neuronal, and cardiac preparations. Aliment Pharmacol Ther. 1988; 2:101-18.
11. Hungin, A.P., Whorwell, P.J., Tack, J. et al. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 643–650
12. Khalif, I.L., Quigley, E.M., Makarchuk, P.A. et al. Interactions between symptoms and motor and visceral sensory responses of irritable bowel syndrome patients to spasmolytics (antispasmodics). J Gastrointestin Liver Dis. 2009; 18: 17–22
13. Khanna R, MacDonald JK, Levesque BG. Peppermint oil for the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2014;48:505–12
14. Ruepert, L., Quartero, A.O., de Wit, N.J. et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Aug 10; : CD003460
15. Spiller, R., Aziz, Q., Creed, F. et al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. Gut. 2007; 56: 1770–1798
16. Tate S. Peppermint oil: a treatment for postoperative nausea. J Adv Nurs. 1997; 26:543-9.

Резюме

С.М.Ткач, Т.Е.Голодникова, Н.М.Мирзабаева.

Преимущества и недостатки различных спазмолитиков в лечении синдрома раздраженной кишки.

В статье рассмотрены основные терапевтические подходы, применяемые с симптоматической целью для лечения болевого синдрома и метеоризма при синдроме раздраженной кишки (СРК) и рекомендуемые международными гастроэнтерологическими ассоциациями. Детально рассмотрены основные группы спазмолитиков, способствующих уменьшению метеоризма и абдоминальной боли при СРК. Сделан вывод, что из-за окончательной невыясненности причин, этиотропное лечение СРК до настощего времени не разработано и его лечение проводится с учетом преобладающего клинического синдрома и ведущего патофизиологического механизма. По результатам проведенного собственного исследования сделан вывод, что одним из эффективных и безопасных спазмолитиков для симптоматического лечения СРК является масло мяты перечной (препарат Капсумен).

Ключевые слова: синдром раздраженной кишки, симптоматическое лечение, масло мяты перечной

 

Резюме

С.М.Ткач, Т.Ю.Голоднікова, Н.М.Мірзабаєва.

Переваги та недоліки різних спазмолітиків в лікуванні синдрому подразненої кишки.

У статті розглянуті основні терапевтичні підходи, що застосовуються з симптоматичною метою для лікування больового синдрому та метеоризму при синдромі подразненої кишки (СПК) і рекомендовані міжнародними гастроентерологічними асоціаціями. Детально розглянуто основні групи спазмолітинів що сприяють зменшенню метеоризму і абдомінального болю при СПК. Зроблено висновок, що через остаточну нез’ясованість причин, етіотропне лікування СПК до теперішнього часу не розроблено і його лікування проводиться з урахуванням переважаючого клінічного синдрому та ведучого патофізіологічного механізму. За результатми власного дослідження зроблено висновок, що одним з ефективних та безпечних спазмолітиків для симптоматичного лікування СПК є масло м’яти перечної (препарат Капсумен).

Ключові слова: синдром подразненої кишки, симптоматичне лікування, масло м’яти перечної

Summary

Tkach S., Golodnikova T., Mirzabaeva N.

Advantages and disadvantages of various antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome.

The article considers the main therapeutic approaches used with a symptomatic purpose for the treatment of pain syndrome and flatulence in irritable bowel syndrome (IBS) and recommended by international gastroenterological associations. The main groups of antispasmodics that contribute to the reduction of flatulence and abdominal pain in IBS are considered in detail. It is concluded that due to the final clarity of the reasons, etiotropic treatment of IBS has not been developed to this day and its treatment is carried out taking into account the prevailing clinical syndrome and the leading pathophysiological mechanism. According to results of own investigation one of the effective and safe antispasmodics for symptomatic treatment of IBS is peppermint oil.

Keywords: irritable bowel syndrome, symptomatic treatment, peppermint oil