Новые возможности терапии неалкогольного стеатогепатита сублингвальной формой адеметионина

Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) встречается у 20-30% лиц в развитых странах,  является самой распространенной причиной хронических заболеваний печени и увеличения социально-экономических затрат на ее лечение во многих развитых странах мира. Распространенность НАЖБП за последние пять лет увеличилась с 27 до 37%.

НАЖБП встречается у трети западного населения, заболевание достигло масштабов эпидемии и среди населения с низким риском ее развития: в Китае (15% ), в Японии (14%).

 НАЖБП это гетерогенная группа заболеваний, включающая в себя изолированный стеатоз, стеатогепатит и фиброз, она ассоциируется со всеми компонентами метаболического синдрома (MС) и рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома. В тоже время частота встречаемости НАЖБП без метаболического синдрома составляет от 20 до 40%.

НАЖБП — это «болезнь—невидимка», которая долгое время не проявляется клинически. Кроме того, растущее бремя заболеваний увеличивает потребность в трансплантации печени, опережая количество случаев донорства органа. Основываясь на сведениях из баз данных по трансплантации печени в США, с 2004 года число взрослых с НАЖБП, ожидающих пересадки печени, почти утроилось, и сегодня НАЖБП является второй лидирующей этиологией ХЗП среди взрослых, ожидающих трансплантацию печени в США (4).  Из-за эпидемии НАЖБП, цирроз, связанный с НАЖБП, как ожидается, станет ведущим показателем для трансплантации печени в течение следующих одного или двух десятилетий.

Разработанная в США  модель оценки прогрессирования НАЖБП, риск развития ЦП, связанного с НАЖБП и связанная с ними смертность были оценены до 2030 года. Согласно результатам анализа, ожидается, что распространенность случаев НАЖБП возрастет на 21% с 83,1 млн (30% среди людей старше 15 лет и 25,8% среди всех возрастов) в 2015 году; до 100,9 млн (33,5 и 28,4% соответственно) в 2030-ом. В то же время количество случаев НАСГ увеличится на 63% – с 16,5 до 27 млн. Заболеваемость декомпенсированным ЦП увеличится на 168%, в то время как частота ГЦК – на 137%. Отмечается, что рост показателей смертности от заболеваний печени составит 178% в 2030 году.

Частое сочетание НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией и метаболическим синдромом предполагает её актуальность для любой медицинской специальности и позволяет рассматривать как мультидисциплинарную и общетерапевтическую проблему. Нередко НЖБП является первопричиной развития эндотелиальной дисфункции, определяющей сердечно-сосудистые риски у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа, хроническими заболеваниями почек.

Появляются новые свидетельства того, что НАЖБП связана с другими хроническими заболеваниями, такими как апноэ во сне, аденоматозные полипы толстой кишки и колоректальный рак, остеопороз, синдром поликистозных яичников, псориаз и различные эндокринопатии.

Большинство пациентов с НАЖБП имеет прогрессирующую форму заболевания печени –  НАСГ, который может привести к развитию цирроза и его осложнений, включая ГЦК, особенно если ухудшаются метаболические факторы риска. Согласно опубликованному недавно обзору в JAMA, 66% пациентов старше 50 лет с СД2 или ожирением, как полагают, имеют НАСГ с выраженным фиброзом. Частота ГЦК, связанная с НАЖБП, увеличивается, и до 50% случаев может развиваться в отсутствие цирроза.

Более того, недавние данные свидетельствуют о том, что, вопреки существующей догме, простой стеатоз может прогрессировать до НАСГ и клинически значимого фиброза, поэтому большинство пациентов с НАЖБП подвержены риску прогрессирующего заболевания печени в более долгосрочной перспективе (5).

Все вышеперечисленное делает проблему НАЖБП общетерапевтической, касающейся каждого врача. Лечебная стратегия  этого страдания уходит в плоскость профилактики неинфекционных заболеваний и здорового образа жизни.

Факторы риска развития НАЖБП многочисленны. Классически заболевание ассоциировано с избыточной массой тела и ожирением, однако 5-8% пациентов имеют индекс массы тела (ИМТ) ниже 25 кг/м2. Чаще всего НАЖБП с нормальным ИМТ диагностируют в азиатских странах. Худые пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени имеют клиническое значимое нарушение толерантности к глюкозе, сниженный показатель адипонектина и определенный метаболический профиль с увеличением частоты носительства PNPLA3 аллели.

Значение имеют дефицит пищевых антиоксидантов, повышение потребления трансжирных кислот, которые приводят к увеличению размеров печени с поражением ее по типу стеатогепатита и резистентности к инсулину; избыточное потребление фруктозы, которая в больших количествах присутствует в безалкогольных напитках, истощает запасы АТФ в гепатоцитах и снижает чувствительность тканей к инсулину (ежедневное потребление фруктозы ассоциируется с повышением риска воспаления
печени и ее фиброзирования); дефицит холина у женщин в период менопаузы (ассоциируется с тяжелым фиброзом при НАЖБП), повышение уровня свободного тестостерона, провоцирующего  риск развития НАЖБП у женщин в среднем возрасте (тестостерон может представлять собой новую терапевтическую мишень у пациентов с НАЖБП), нарушение кишечной микробиоты, генетические особенности (отмечена существенная связь локуса PNPLA3 с НАЖБП и повышенная экспрессия микро-РНК 34а).

При изучении особенностей метаболизма холестерина при НАЖБП установлено, что независимо от веса, его синтез повышен, а всасывание в кишечнике снижено, что может быть связано с дисбиозом кишечника, который в 100% случаев, встречается у больных НАЖБП.

К факторам риска развития ГЦК при исходе НАЖБП относят мужской пол, СД, МС, дислипидемию, повышение ГГТП.

Для объяснения патогенеза НАСГ предложена теория «множественных ударов», включая развитие инсулинорезистентности, липотоксичности и оксидативного стресса, изменение профиля гормонов — регуляторов жирового обмена (лептина, адипонектина и др.)

Доказана также роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно, вследствие попадания липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует через Toll-подобные рецепторы 4-го типа иннатный иммунный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса. Комбинация слизеразрушающих бактерий Akkermansia и снижение количества противомикробных пептидов инициирует воспаление в жировой ткани и приводит прогрессированию НАЖБП посредством  бактериальной транслокации.

Изучается роль инфламмасом (цитозольных мультипротеиновых комплексов) в развитии НАЖБП. Через активацию провоспалительных цитокинов они способны вызывать каскад патофизиологических реакций воспаления в печени. Дефицит инфламмасомы NLRP3 ассоциирован с развитием НАЖБП (5).

В последнее время в патогенезе НАЖБП изучена роль инкретинов. В частности глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкогоноподобного пептида (ГПП-1), учитывая их влияние на постпрандиальную секрецию инсулина. Установлено нарушение гомеостаза глюкозы, снижение секреции ГПП-1и значительное повышение секреции глюкагона, что подтверждает патогенетический аспект  дисрегуляции секреции ГПП-1 в развитии НАЖБП.

Определенную роль в реализации отдельных механизмов патогенеза НАЖБП принадлежит внутриядерным рецепторам. В настоящее время открыто более 200 ядерных рецепторов, 80 из которых имеют лиганды. Фарнезоидный Х-рецептор (FXR) – рецептор желчных кислот (ЖК), который экспрессируется в печени, кишечнике, почках и жировой ткани. FXR является регулятором большого числа генов, ответственных за синтез и транспорт ЖК, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы. FXR также контролирует метаболизм глюкозы и гликогенолиз в печени, «метаболическую память» гепатоцита, чувствительность к инсулину периферических тканей (поперечно-полосатых мышц и жировой ткани).

Теория эндотоксинопосредованного увеличения перекисного окисления липидов в реализации нарушений липидного метаболизма при НАЖБП – теория 3-х толчков Карнейро Де Мура. 1-й толчок – активация процессов перекисного окисления липидов; 2-й толчок – экспрессия системы цитохрома 450; 3-й толчок – нарушение микробного сообщества в толстой кишке (эндотоксинопосредованное увеличение перекисного окисления липидов).

НАСГ является основным предиктором прогрессирующего фиброза и его возможной трансформации в цирроз печени. Снижение содержания коллагена в печени больных НАСГ обусловливает наблюдаемое у них ускоренное эпигенетическое старение (5).

Стандартные лабораторные и визуальные методы обследования пациентов включают повышенные АЛТ и АСТ: АСТ/АЛТ обычно <1,0;  у 10% пациентов с НАСГ показатели АЛТ и АСТ могут соответствовать верхней границе нормальных значений, патологический уровень ферритина при наличии нормального уровня насыщения трансферрином всегда может указывать на необходимость исключения НАСГ. Типичные результаты визуальных методов исследования подтверждают накопление жира в печени: магнитно-резонансное исследование (МРИ) имеет количественную ценность, но не дает возможности различить НАСГ и АСГ; ультразвуковое исследование обычно – это скрининговое исследование на наличие жировой печени без выявления этиологического фактора НАЖБП.

Ни один из визуальных методов не может идентифицировать отложение жира в печени, если оно < 33%. Специализированные визуальные методы, включают эластометрию и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) являются малодоступными. Биопсия печени проводится в случаях диагностической неуверенности и у пациентов с повышенным риском прогрессирования фиброза печени.

Новый метод количественной оценки фиброза печени у пациентов путем определения пропорциональной площади коллагена в биоптатах печени позволяет обнаруживать перицеллюлярный фиброз. Было установлено, что пропорциональная площадь фиброза, определенная на основании уровня коллагена, является  независимым предиктором отсроченного исхода у пациентов с НАЖБП (5).

Терапия НАСГ включает комплекс меро­приятий, направленных в первую очередь на устранение факторов риска развития составляющих метаболического синдрома (сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, артериальной гипертензии, ожирения), уменьшение активности воспаления и предотвращение накопления жирных кислот в печени (коррекцию массы тела и дислипидемии, компенсацию углеводного обмена, устранение инсулинорезистентности).

Модификация образа жизни, гипохолестериновая диета и медикаментозная терапия — основных три направления лечения пациентов с жировой болезнью печени.

В лечении больных НАЖБП применяются препараты S-аденозилметионина (SAMe).

S-аденозилметионин (SAMe) является важной, метаболически плейотропной молекулой, которая участвует во многих  клеточных реакциях в качестве прекурсора синтеза глутатиона – основного внутриклеточного антиоксиданта  и основного донора метильной группы, необходимого для метилирования нуклеиновых кислот, фосфолипидов, гистонов, биогенных аминов и белков. SАМе эффективно восполняет митохондриальный глутатион печени и нормализует текучесть внутренней митохондриальной мембраны, которая имеет жизненно важное значение для поддержания полноценной функции гепатоцитов и адекватного метаболизма у пациентов НАСГ.

Снижение уровня адеметионина уменьшает гепатопротекцию и способствует поражению печени через каскад воспалительных реакций: активацию провоспалительных цитокинов – TNF-α, тканевого фактора роста Р (TGF-P), интерлейкина-8 (IL-8), активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, приводящих к стимуляции звездчатых клеток и фиброзу; дефициту ферментов пероксисомального b-окисления жирных кислот и его следствию — накоплению дикарбоновых кислот, отложению жирных кислот в митохондриях с развитием митохондриальной дисфункции и другим патологическим эффектам (2).

Синтез SAMe угнетается при всех хронических заболеваниях печени, поэтому патогенетически обоснованным считается широкое применение адеметионина с целью заместительной терапии особенно на доклинических, часто  бессимптомных стадиях заболевания, когда изменения биохимических маркеров печени являются случайной находкой (при стеатозе) и НАСГ минимальной и умеренной активности.

В ряде работ отечественных и зарубежных авторов показаны снижение уровня трансаминаз и уменьшение выраженности стеатоза у больных НАЖБП на фоне приема S-аденозилметионина.

Сублингвальная форма таблетки обеспечивает полноценное и прямое поступление адеметионина в плазму крови без снижения его активности, в отличие от использования обычных таблеток и капсул, проходящих через желудочно-кишечный тракт.

В сообщении R. Delle Chiaie, I. Marini  (2010)  делается вывод о том, что действие диспергируемых во рту таблеток адеметионина, сравнимо с теми его терапевтическими эффектами, которые  наблюдаются  после внутримышечного введения.

Авторами доказано, что всасывание адеметионина после сублингвального введения таблеток происходит на уровне подъязычного венозного сплетения, и это способствует достижению пиковой концентрации препарата в плазме в среднем в течение 1 часа и 50 минут.

Анализ вышеизложенного позволяет сделать вывод о том, что  сублингвальные таблетки SAMe обеспечивают более высокие уровни биодоступности по сравнению с обычными кишечнорастворимыми таблетками в более короткий промежуток времени. Эта важная кинетическая дифференциация указывает на то, что препарат, диспергируемый во рту, способен действовать более быстро и в более низких дозах, и его профиль фармакологического действия больше похож на парентеральные формы адеметионина (18) {рисунок 1}.

Рисунок 1. Сравнительная динамика адеметионина в крови при применении сублингвальных и кишечнорастворимых таблеток (данные двойного перекрестного исследования) {18}.

Материалы и методы исследования

В исследовании, проведенном на базе гастроэнтерологического отделения кафедры гастроэнтерологии, приняли участие 15 пациентов с НАСГ умеренной активности обоего пола от 28 до 54 лет, средний возраст которых составил 45,4±12,3 года (мужчин было 5 33,3%, женщин – 10 (66,6%) пациентов) с длительностью заболевания не менее 1 года. Среди больных НАСГ избыточная масса тела отмечалась у 6 (40%) пациентов, сахарный диабет 2-го типа – у 4(26,6%) пациентов, гипертоническая болезнь у 5 (33,3%) пациентов.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической  эффективности и безопасности сублингвальной формы адеметионина (препарат АГЕПТА) у больных с верифицированным диагнозом НАСГ умеренной активности.

Критерии включения пациентов в исследование: верифицированный диагноз НАСГ умеренной активности, наличие  проявлений метаболического синдрома (ожирение, СД 2-го типа, артериальная гипертензия, дислипидемия и др.), соблюдение пациентом комплаенса лечения.

Критерии исключения: вирусные гепатиты В и С, алкогольный анамнез, аутоиммунные поражения печени, сопутствующая патология в стадии субкомпенсации или декомпенсации, прием стеатогенных и гепатотоксичных препаратов, отсутствие у врача уверенности в приверженности лечения пациентом.

Продолжительность наблюдения составляла 14 дней в стационаре и дальнейшее лечение в амбулаторных условиях. Все пациенты НАСГ получали терапию препаратом АГЕПТА по 400 мг (1 табл.)  2 раза в день за 30 минут до еды, медленно рассасывая  таблетку во рту до полного растворения.

Дизайн данного исследования предусматривал клинико- биохимические исследования, включающие оценку общего состояния и динамику жалоб пациентов, мониторирование печеночных проб, липидограмму и гликемический профиль; измерялись вес, параметры ИМТ, выполнялось УЗИ, в некоторых случаях – проводился фибротест и эластометрия печени.

Оценка эффективности лечения и безопасности препарата проводилась посредством мониторирования субъективного состояния пациентов в течение периода наблюдения с оценкой данных лабораторных и инструментальных методов исследований.

Результаты исследования и их обсуждение:

Одним из наиболее важных результатов явилось благоприятное влияние изучаемого препарата на клиническое течение и биохимические параметры НАСГ.

Основные жалобы, которые предъявляли пациенты до лечения, были на дискомфорт и тяжесть в правом подреберье, слабость, проявления астено-вегетативного синдрома (снижение трудоспособности, тревожность, плохой сон), нарушение стула с преобладанием запоров.

При лечении пациентов НАСГ сублингвальной формой препарата АГЕПТА были купированы диспепсия и дискомфорт в правом подреберье, произошло улучшение общего состояния пациентов, уменьшились проявления астенического синдрома, повысилась работоспособность, что согласуется с данными РКИ о том, что SAMEе является основным донором для реакций трансметилирования в ЦНС и оказывает антидепрессивный эффект (1,3,18).

При анализе динамики биохимических показателей также отмечалась нормализация показателей цитолитического синдрома, были выявлены положительные сдвиги липидного спектра.

По данным лабораторных исследований у всех больных с НАСГ выявлен синдром цитолиза: повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови – АЛТ 94,8±6,12 Ед/л (р<0,001); АСТ 92±8,6 Ед/л (р<0,001).

Средние значения показателей, отражающих функциональное состояние печени – белковые фракции сыворотки крови, щелочная фосфатаза, тимоловая проба, у пациентов не превышали показателей нормы. Отмечалось незначительное повышение уровня общего билирубина и его фракций у 4 (60%) пациентов до 25,7 ± 0,92 мкмоль/л.

Терапия препаратом АГЕПТА оказывала благоприятное влияние на нормализацию липидного спектра крови, что проявилось снижением уровня холестерина (6,28±0,31 до лечения и 4,81±0,3 после лечения, р<0,05), ТГ (1,95±0,62 исходно и 1,58±0,45 р<0,05) и коэффициента атерогенности в 1,9 раза (р<0,05).  Отмечалась тенденция к снижению массы тела (ИМТ 36,18±2,61 исходно и 33,27±3,431 через 1 месяц, ( p<0,01) (табл.1).

Статистически значимые изменения регистрировались у пациентов на фоне приема АГЕПТА по показателям цитолитического синдрома (снижение АЛТ в 3,4 раза (р<0,05), АСТ в 3,5 раза, конъюгированного билирубина в 1,2 раза, статистически значимо снизилась тощаковая и постпрандиальная гликемия (p<0,05).

Таблица 1. Биохимические показатели сыворотки крови до и после терапии препаратом АГЕПТА

Показатели До лечения После лечения
АЛТ, Ед/л 98,8±7,92 28,4±3,4*
АСТ, Ед/л 86,3±6,5 24,5±2,4*
Общий билирубин мкмоль/л 25,74±0,92 21,23±0,64*
ОХ, ммоль/л 6,28±0,31 4,81±0,3 *
β-ЛП, ед 62,3±3,8 44,6±2,62*
ТГ, ммоль/л 1,95±0,62 1,58±0,45 *
ЛПВП, ммоль/л 1,17±0,19 1,52±0,34#
ЛПНП, ммоль/л 4,31±0,4 2,7±0,43*
ЛПОНП, ммоль/л 0,52±0,07 0,27±0,09*
Коэффициент атерогенности, ммоль/л 4,4±0,56 2,3±0,45*

 * – p<0,001 достоверность различий до и после лечения;

# – p<0,05 достоверность различий до и после лечения.

Таким образом, препарат АГЕПТА является физиологичным и безопасным лекар­ственным препаратом, обладающим гепатопротекторным, метаболическим, гиполипидемическим, гипохолестеринемическим, антидепрессивным действием у пациентов с НАСГ, ассоциированным с компонентами МС (ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология).

АГЕПТА является эффективным, оригинальным сублингвальным препаратом адеметионина, улучшает показатели липидного и гликемического профиля пациентов НАСГ.

Сублингвальная форма адеметионина позволяет в ранние сроки лечения купировать клиническую симптоматику пациентов и способствует нормализации вышеуказанных биохимических показателей, что дает основание считать препарат АГЕПТА средством патогенетической терапии НАСГ.

Оценка безопасности проводилась на всем этапе наблюдения,  нежелательных явлений у пациентов зарегистрировано не было. Приверженность пациентов к лечению АГЕПТА в среднем составила 100% за 14 дней приема препарата в стационаре.

Следует отметить, что представления о НАЖБП претерпели существенные перемены от «безобидного» стеатоза, связанного с перееданием, малоподвижным образом жизни, до воспалительных и фибротических изменений в печени при НАСГ. НАЖБП может быть причиной многих метаболических заболеваний, и является печеночной составляющей МС.

Литература:

1. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. В кн.: Хронические заболевания печени (Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай, Н.В. Харченко). Харьков, «Мадрид», 2016. – С. 63-84.

2. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Роль SAMе в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени // Український медичний часопис». – 2014. -№.3 (101) . – С.18-20.

3. Неалкогольная жировая болезнь печени. В кн.: Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии (В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.С. Жаркова и соавт.). М.: МЕДпресс-информ, 2016. – С. 32-42.

4. Ткач С.М., Юзвенко Т.Ю., Чеверда Т.Л. Современная фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени // Здоров’я України. – 2017. – №. 3(45). – С. 60-63.

5. Харченко Н.В., Скрыпник И.Н., Звягинцева Т.Д. Новости гепатологии 2017 // Здоров’я України. – 2017. – №. 3(45). – С. 12-15.

6. Armstrong M.J., Adams L.A., Canbay A., Syn W.K. Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. – 2014. – Vol .59. – Р. 1174-1197.
7. Byrne C.D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease // J. Hepatol. – 2015. – Vol . 62(1 Suppl). – Р. 47-64.

8. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology. – 2012. – Vol. 55. – Р. 2005-2023.

9. Сhris Estes, Homie Razavi , Rohit Loomba Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease // Hepatology. – 2017.

10. de Lédinghen V, Vergniol J, Capdepont M, Chermak F, Hiriart JB, Cassinotto C, et al. Controlled attenuation parameter (CAP) for the diagnosis of steatosis: a prospective study of 5323 examinations // J. Hepatol. – 2014. – Vol. 60. – Р. 1026-1031.

11. Everhart J.E., Ruhl C.E. Burden of digestive diseases in the United States Part III: Liver, biliary tract, and pancreas // Gastroenterology. – 2009. – Vol. 136. – Р. 1134 –1144.

12. Honda Y, Kessoku T., Sumida Y. at all. Efficacy of glutathione for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, single-arm, multicenter, pilot study // BMC Gastroenterol.- 2017. Aug 8. Vol. 17(1). – 96.

13. Loomba R, Sanyal AJ. The global NAFLD epidemic // Nature reviewsGastroenterology & hepatology. – 2013. – Vol.10 (11). – P. 686 – 690.

14. McPherson S., Hardy T., Henderson E. et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management //J. Hepatol. – 2015. – Vol. 62. – Р. 1148-1155.

15. Milic S., Mikolasevic I., Krznaric-Zrnic I. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: emerging targeted therapies to optimize treatment options // Drug Des. Devel. Ther. – 2015. – Vol. 9. – Р. 4835-4845.

16. Pais R., Charlotte F., Fedchuk L. et al. A systematic review of followup biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver // J. Hepatol. – 2013. – Vol. 59. – Р. 550–556.

17. Park E.Y, Shimura N., Konishi T. et al. Increase in the protein-bound form of glutathione in human blood after the oral administration of glutathione // J. Agric Food Chem. – 2014. – Vol. 62(26). – Р. 6183-6189.

18. R. Delle Chiaie, I. Marini. SAMe orodispersibile. Vantaggi farmacocinetici e ruolo nel trattamento della depressione. // Med. Psicosom . – 2010 – Vol. 55. – N. 1. – Р. 5-13.

19. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review // JAMA. – 2015. – Vol.313. – Р. 2263-2273.

20. Sasso M., Audière S., Kemgang Е . et al. Liver steatosis assessed by Controlled Attenuation Parameter (CAP) measured with the XL probe of the FibroScan: a pilot study assessing diagnostic accuracy // Ultrasound Med. Biol. – 2015 Sep 16. pii: S0301-5629(15)00490-1.

21. Schmitt B., Vicenzi M., Garrel C., Denis FM. Effects of N-acetylcysteine, oral glutathione (GSH) and a novel sublingual form of GSH on oxidative stress markers: A comparative crossover study // Redox Biology. – 2015. – Vol. 6. – Р.198-205

22. Thoma C., Day C.P, Trenell M.I. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review // J. Hepatol. – 2012. – Vol . 56. – Р. 255–66.

23. Uchida H., Nakajima Y., Ohtake K. Protective effects of oral glutathione on fasting-induced intestinal atrophy through oxidative stress // World J. Gastroenterol. – 2017. – Vol.23(36). – Р. 6650-6664.

24. Wong R.J., Aguilar M., Cheung R. et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States // Gastroenterology – 2015. – Vol.148. – Р. 547-555.

25. Zezos P., Renner E. L. Liver transplantation and non-alcoholic fatty liver disease // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20. – P. 15532– 15538.