ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СУБЛИНГВАЛЬНОЙ ФОРМЫ АДЕМЕТИОНИНА

М. Ю. Зак *, Ю. Н. Шинкаренко **

* Черноморский национальной университет имени Петра Могилы, Николаев

** Городская многопрофильная клиническая больница

Представлены современные взгляды на механизмы развития, факторы риска и лечение медикаметозно-индуцированного хронического гепатита. Проведен анализ эффективности влияния сублингвальной формы адеметионина на клинические и лабораторные показатели лекарственного гепатита у онкогематологических больных. Показано, что прием сублингвальной формы адеметионина между курсами полихимиотерапии способствует улучшению общего самочувствия пациентов, снижению уровня общего билирубина в 1,5 раза (р < 0,05) и значимому уменьшению активности хронического гепатита у 54,1 % больных.

Ключевые слова: медикаметозно-индуцированній хронический гепатит, полихимиотерапия, опухолевые заболевания кроветворной и лимфатической ткани, адеметионин.

На долю лекарственных поражений печени (ЛПП) приходится около 10 % всех побочных реакций, связанных с применением лекар- ственных препаратов, поэтому ЛПП являются важной междисциплинарной проблемой [2, 3]. В странах Европы и США побочные эффекты от приема лекарственных средств — причинный фактор желтухи у 2—5 % госпитализированных больных, а также 40 % случаев острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и 13—25 % случаев фульминантной печеночной недостаточности. Однако истинная распространенность ЛПП остается неизвестной, что связано с неоправданно редкой верификацией данного диагноза в клинической практике [13, 16].

К факторам риска лекарственной гепатотоксичности относятся: возраст старше 55 лет, женский пол, беременность, злоупотребление алкоголем, ожирение/нутритивная недостаточность, наследственность (генетические дефекты печеночных ферментных систем), предшествующая лекарственная терапия, сопутствующие заболевания печени. К заболеваниям, при которых повышен риск развития ЛПП, относятся ревматоидный артрит, сахарный диабет, хроническую почечную недостаточность, инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека, синдром приобретенного иммунного дефицита и др. Отдельно выделяют факторы, которые зависят от фармакологические свойств лекарственных препаратов: дозу, длительность приема, липофильность, преимущественно печеночный метаболизм, полипрагмазию [4].

К основным механизмам ЛПП относят [9, 12]:

  • прямое токсическое действие лекарственного препарата на гепатоциты с их последующим некрозом;
  • токсическое действие метаболитов лекарственных средств;
  • нарушение обмена билирубина;
  • сосудистые нарушения: дилатация синусов и веноокклюзия;
  • иммунологические реакции по типу гиперчувствительности немедленного или замедленного типа.

Печень является важнейшим органом, регулирующим метаболизм большинства лекарственных веществ. Благодаря значительному функциональному резерву даже уменьшение массы действующих гепатоцитов на 40—50 % может не проявляться заметным изменением биохимических печеночных тестов, являющихся ключевыми в определении повреждения печени. Субклинические нарушения некоторых функций печени могут обуславливать негативные изменения фармакокинетики, иногда — фармакодинамики лекарств, а также профиля их токсичности. Нарушение нормального метаболизма лекарственных веществ в печени чаще всего бывает связано с индукцией, ингибированием или недостаточностью ферментных систем, ответственных за превращение того или иного препарата [11].

Биотрансформация лекарственных препаратов в печени происходит в две фазы. Первая фаза метаболизма ксенобиотиков — гидролиз, восстановление и окисление субстрата, что увеличивает гидрофильность исходного соединения. Среди ферментов 1-й фазы биотрансформации ведущее место занимает система цитохрома Р450 (CYP), проявляющая каталитическую активность в отношении большого количества ксенобиотиков. Наибольшее количество цитохрома Р450 локализуется в микросомах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Цитохром Р450 появился в процессе эволюции у примитивных организмов, использующих кислород в клеточном дыхании. Первоначально роль Р450 заключалась в конверсии инертных углеводородов окружающей среды до продуктов, используемых с энергетической и пластической целью, а также в элиминации гидроперекисей. В результате процессов дупликации, конверсии и мутации генов образовалось большое количество изоформ цитохрома Р450, осуществляющих окислительный и восстановительный метаболизм стероидов, жирных кислот, ретиноидов, желчных кислот, биогенных аминов, лейкотриенов и многих экзогенных соединений. Цитохромы Р450 млекопитающих представляют собой структурно и функционально отличающиеся изоферменты. Они кодируются суперсемейством генов [2].

Четверть века назад была разработана применяемая в настоящее время классификация CYP, основанная на дивергентной эволюции и гомологии нуклеoтидаминокислотных последовательностей генов, кодирующих соответствующие ферменты. Цитохромы P450 разделяют на конститутивные и индуцибельные. Конститутивные изоформы Р450 постоянно продуцируются клеткой, независимо от внешних условий. Экспрессия индуцибельных ферментов контролируется химическими соединениями (специфическая индукция ферментов).

Метаболизм лекарств у человека осуществляют преимущественно CYP семейства 1, 2 и 3, причем более половины применяемых в настоящее время препаратов метаболизируются цитохромом Р4503А4. Промежуточные метаболиты некоторых лекарственных препаратов (например, актуальных в онкогематологии метотрексата, 6-меркаптопурина или применяемого в сопроводительной терапии парацетамола), образующиеся в реакциях биотрансформации 1-й фазы, гепатотоксичны. В случае индукции соответствующего цитохрома P450 применение таких лекарств может сопровождаться увеличением частоты и выраженности лекарственной токсичности [11, 12].

В исследованиях последних лет установлен значительный генетический полиморфизм CYP, который приводит к индивидуальной вариабельности активности некоторых изоформ цитохрома P450 и, соответственно, к клиническим изменениям применяемых лекарственных средств. Так, с генетическим полиморфизмом и низкой активностью цитохрома P450 2C19 связаны случаи серьезных геморрагических осложнений при назначении даже небольших доз варфарина [12].

Во 2-й фазе печеночной биотрансформации лекарственных веществ в цитозоле и митохондриях гепатоцитов при участии специфических трансфераз происходит конъюгация ксенобиотиков и их метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые выводятся из печени в кровь или желчь. Лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, обычно последовательно проходят 1-ю и 2-ю фазы биотрансформации, но в отдельных случаях (в том числе при тяжелом исходном поражении печени) сразу подвергаются конъюгации, то есть вступают в реакции 2-й фазы [2, 3].

Клинические симптомы ЛПП — отсутствие аппетита, тошнота и рвота, субфебрилитет, диарея, слабость, кожный зуд, реже — боль в животе, артралгия, миалгия, конъюнктивит, слезотечение, экзантемоа, лимфаденопатия. Для диагностики ЛПП имеют значение данные анамнеза: перенесенные заболевания, принимаемые лекарственные средства. Анализируют состав, фармакокинетику, совместимость, длителность приема и дозы препаратов; реакции на прием этого и других препаратов в прошлом, наличие факторов риска ЛПП. Тщательно изучают хронологию возникновения ЛПП, регресс клинической симптоматики после отмены лечения, рецидив после повторного применения препарата [4, 12].

К биохимическим критериям диагностики ЛПП с уровнем доказательности 2b (описательные/ретроспективные когортные исследования) относятся [14]:

  • аланинаминотрансфераза (АЛТ): 5-кратное и более превышение верхней границы нормы (ВГН);
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ): 3-кратное и более превышение ВГН при одновременном 2-кратном и более повышении концентрации билирубина;
  • щелочная фосфатаза (ЩФ): 2-кратное и более превышение ВГН (особенно при сопутствующем повышении уровня глютамилтранспептидазы (ГГТП) и отсутствии костной патологии, способствующей повышению ЩФ).

При наличии фоновой патологии печени, со- провождающейся изменением биохимических показателей, ВГН заменяют средним значением показателя, определенным до начала лечения препаратом, вызвавшим ЛПП. По отношению к нему рассчитывают прирост (5-кратный для изолированного повышения АЛТ, 2-кратный — для ЩФ и 2-кратный для уровня билирубина при его сочетании с 3-кратным приростом АЛТ) [11].

Применение адеметионина при ЛПП обусловлено его множественными гепатозащитными эффектами. Препарат обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротекторными свойствами. Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Молекула S-аденозил-L-метионина является донатором метильной группы в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран, белков, гормонов и нейромедиаторов; участвует в реакциях транссульфатирования как предшественник цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования; повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает уровень метионина в сыворотке, нормализуя метаболиче- ские реакции в печени [1, 8].

Адеметионин оказывает холеретическое и холекинетическое действие. Холеретическое действие обусловлено повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Адеметионин эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Способствует детоксикации желчных кислот, увеличивает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита ивыведение с желчью. Кроме этого, сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высокой концентрации содержащихся в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей [5, 15].

Недавно в арсенале украинских врачей появился адеметионин в инновационной форме (сублингвальныхе таблетки). Такая форма препарата обеспечивает полноценное и непосредственное поступление адеметионина в плазму крови без снижения активности в отличие от обычных таблеток и капсул, проходящие через желудочно-кишечный тракт. Имеются данные о том, что биологическая доступность сублингвальных таблеток адеметионина сопоставима с таковой инъекционной формой препарата [1, 5, 8]

Медикаментозно-индуцированное поражение печени — один из важных лимитирующих факторов при проведении противоопухолевой терапии, который может серьезно ухудшить состояние пациента и значительно осложнить проведение последующего лечения [7]. Клинико-фармакологические свойства сублингвальной формы адеметионина обусловливают перспективность его использования в терапии лекарственных гепатитов у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Имеются сведения о том, что сублингвальная форма адеметионина обеспечивает более высокий биологический метаболизм препарата по сравнению со стандартной таблетированной формой [1, 5].

Цель исследования — оценить эффективность влияния сублингвальной формы препарата адеметионина на клинические и лабораторные показатели  у  онкогематологических больных с хроническим медикаментозно-индуцированным гепатитом.

Материалы и методы

Объектом исследования были 37 пациентов (20 женщин и 17 мужчин) в возрасте от 39 до 59 лет, которые получали полихимиотерапию по поводу опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической ткани (хронический лимфолейкоз, множественная миелома острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз). Полихимиотерапию проводили в соответствии с «Клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим зі спеціальності „гематологія“» (Приказ МЗ Украины№ 647от30.07.2010г.) с использованием эндоксана, винкристина, доксорубицина, метотрексата, цитарабина, алкерана, ломустина, митоксантрона, циклофосфамида, флударабина.

Комплексное исследование печени проводили в связи с наличием у больных жалоб диспепсического и астенического характера, боли и дискомфорта в правом подреберье, изменений функциональных печеночных проб и сонографических признаков хронического гепатита. Для верификации диагноза, дифференциальной диагностики и определения степени тяжести процесса применяли:

  • исследование непосредственной анамнестической связи с приемом цитостатиков;
  • биохимическое исследование крови;
  • серологические исследования: определение маркеров хронических вирусных гепатитов, антимитохондриальных и антинуклеарных антител;
  • эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (для исключения признаков портальной гипертензии);
  • сонографическое исследование органов брюшной полости.

Критериями включения больных в исследование были: связь начала заболевания с применением полихимиотерапии, отсутствие неалкогольной жировой болезни печени, маркеров вирусного и аутоиммунного поражения печени, а также воздействия токсических веществ нелекарственного происхождения. Скрытую алкогольную зависимость исключали с помощью опросника CAGE. Для исключения других вероятных причин развития хронического гепатита до начала химиотерапии исследовали биохимический профиль печени и выполняли ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

В исследование не включали пациентов с сахарным диабетом, дислипидемией, исходно повышенными показателями синдрома цитолиза и холестаза неуточненной этиологии, высокой биохимической активностью хронического гепатита (уровень АЛТ и АСТ — 5-кратное превышение ВГН).

Для коррекции выявленных нарушений применяли лечебный комплекс: витамины группы В и С, энтеросорбенты и гепатопротектор. Пациентам с выраженным клиническим синдромом интоксикации назначали «Реосорбилакт» в дозе 200 мл внутривенно капельно в течение 5—7 дней. В качестве гепатопротектора использовали «Агепту» (сублингвальная форма адеметионина) в дозе 200 мг 2 раза в сутки за 15 мин до еды сроком на 3 нед (между курсами химиотерапии). После этого всем пациентам проводили контрольное исследование.

Результаты и обсуждение

Клиническая картина медикаментозно-индуцированного гепатита характеризовалась преобладанием астенического синдрома — всех пациентов беспокоили слабость, повышенная утомляемость, раздражительность, большинство пациентов — боль в правом подреберье, периодическое ощущение тяжести и распирания в правом подреберье. Нельзя исключить тот факт, что астенический синдром связан не только с активностью гепатита, но и с основным онкологическим заболеванием.

При физикальном осмотре у 18 (48,6 %) пациентов отмечена иктеричность кожных покровов и склер, у 12 (32,4 %) — увеличение размеров печени. У всех пациентов зафиксированы изменения биохимических показателей печени: синдром холестаза — у 100 %, синдром цитолиза — у 32 (86,5 %).

В результате терапии сублингвальной формой адеметионина отмечено улучшение субъективного состояния больных: уменьшилась слабость, повысилась работоспособность, улучшились аппетит и настроение, у большинства пациентов исчезло ощущение горечи во рту (табл. 1).

На фоне гепатотропной терапии удовлетворительное самочувствие субъективно отметили 30 (81,1 %) пациентов. Хотя у части пациентов отсутствовали положительные субъективные изменения в общем самочувствии, что, вероятно, связано с течением основного заболевания, лабораторные показатели указывали на восстановление биохимической функции печени.

В результате проведенной терапии снизилась активность биохимических показателей, характеризующих воспалительные процессы в печени. Так у 15 из 27 пациентов (2 = 6,83; р = 0,009) минимально  повышенные  показатели  АЛТ и АСТ нормализовались, а у остальных — не превышали 1,5 нормы, У 5 из 6 пациентов умеренная активность хронического гепатита трансформировалась в минимальную (рисунок). Таким образом, проводимое комплексное лечение у 20 (54,1 %) пациентов обеспечило значимое снижение активности АЛТ и АСТ.

Комплексное лечение с использованием сублингвальной формы адеметионина способствовало положительной динамике биохимических показателей холестаза. Отмечено статистически значимое снижение среднего уровня общего билирубина в 1,5 раза (р < 0,05) (табл. 2). Нормальные значения содержания билирубина были достигнуты у 25 (73,5 %) из 34 пациентов (2 = 3,29, р < 0,05, отношение шансов (ОШ) 9,11; 95 % доверительный интервал (ДИ) 2,02—4,21). Также отмечены положительные изменения уровня ГГТП и ЩФ. Так у 15 (53,6 %) из 28 (2 = 2,49, р < 0,05, ОШ 5,89, 95 % ДИ 1,87—5,10) и у 14 (60,9 %) из 23 пациентов (2 = 1,51, р < 0,05, ОШ 4,12, 95 % ДИ 2,03—5,28) содержание ГГТП и ЩФ соответственно достигло нормальных величин.

Некоторые пациенты отмечали затруднение при рассасывании препарата «Агепта» под языком из-за большого размера таблетки. В такой ситуации необходимо рекомендовать разделить таблетку на две части и принимать каждую часть отдельно.

Выводы

Таким образом, поражение печени, индуцированное полихимиотерапией, является серьезным фактором, ограничивающим лечение пациентов с злокачественными заболеваниями кроветворной и лимфатической ткани. В настоящее время отсутствуют универсальные средства, предотвращающие развитие ятрогенного поражения печени. У данного контингента пациентов является перспективным использование оригинальной (сублингвальной) формы адеметионина.

Полученные результаты свидетельствуют о положительном клиническом опыте использования препарата «Агепта» в дозе 400 мг в сутки в течение 21 дня (между курсами полихимиотерапии) у онкогематологических пациентов с медикаментозно-индуцированным гепатитом. Применение в комплексной терапии данного препарата способствовало улучшению общего самочувствия у 81,1 % пациентов и положительной динамике биохимических показателей активности гепатита — у 54,1 %. Прием препарата приводил к снижению среднего содержания общего билирубина в 1,5 раза (р < 0,05), нормализации уровня ГГТП и ЩФ у 53,6 % (2 = 2,49, р < 0,05 по сравнению с показателем до начала лечения) и 60,9 % (2 = 1,51, р < 0,05 по сравнению со показателем до начала лечения) пациентов соответственно.

Статья опубликована при поддержке компании «ОМНІФАРМА КИЇВ». Участие авторов: концепция и дизайн исследования, написание текста — М. З., обследование пациентов, сбор и обработка материала — Ю. Ш.

Список литературы

1. Анохина Г. А., Харченко В. В., Герасименко О. М. Вплив адеметіоніну на функціональний стан печінки та показники якості життя хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки // Здоров’я України: тематичний номер. — 2017.— Листопад.— С. 44—45.

2. Буеверов А. О. Лекарственные поражения печени // РМЖ — 2012.— № 3.— С. 107—112.

3. Галимова С. Ф. Лекарственные поражения печени. Ч. 2 // Рос. журн гастроэнтерол, гепатол. и колопроктол. — 2014.— № 1.— С. 21—28.

4. Еремина Е.Ю. Лекарственные поражения печени // Гастрэнтерология Санкт-Петербурга.— 2012.— №1.— С. 16—23.

5. Звягинцева Т. Д., Чернобай А. И. Новые возможности терапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом сублингвальной формой адеметионина // Укр. мед. часопис.— 2017.— № 6 (122).— С. 1—4.

6. Кляритская И. Л. Гепатотоксичность в онкологии // Новости медицины и фармации. — 2010. — № 11—12 (331—332).— [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/12893.

7. Ларионова В.Б. Лекарственное поражение печени при проведении химиотерапии. // Интернист. Национальное Интернет Общество специалистов по внутренним болезням. 2013.— [Электронный ресурс].— Режим доступа: https: // internist.ru/publications/detail/lekarstvennoe- porazhenie-pecheni-priprovedenii-himioterapii.

8. Патент України. Спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит та цукровий діабет типу 2 / Антонів А. А., Хухліна О. С., Мандрик О. Е.— № U 2017 04190; заявл. 27.04.2017; опубл. 25.10.2017.— Бюл. № 20.

9. Полунина Т. Е. Лекарственные поражения печени // Лечащий врач.— 2005.— № 3. –– [Электронный ресурс].— Режим доступа: https: // www.lvrach.ru/2005/03/4532319.

10. Скрыпник И.Н., Ворошилова Т. А., Невойт А. В. Медикаментозный гепатит у онкогематологических больных: патогенетические механизмы и коррегирующая роль урсодезоксихолевой кислоты. — 2007. — [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://elib.umsa.edu.ua/jspui/ bitstream/umsa/5760/1/med_gepat.pdf.

11. Трухан Д.И., Мазуров А.Л. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения // Мед. совет.— 2016.— № 5.— С. 70—73.

12. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Лекарственные поражения печени: учеб. пособие для врачей.— М.: Форте Принт, 2012.

13. Andrade R. J., Lucena M. I. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period // Gastroenterol.— 2005.— Vol. 129, N 2.— P. 512—521.

14. Bjornsson E., Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database // Dig. Liver Dis.— 2006.— N 38.— P. 33—38.

15. Martinez-Chantar M. L., Garsia-Trevijano E. R. et al. Impor- tance of a deficiency in S-adenosyl-L-methionine synthesis in the pathogenesis of the liver injury // Am. J. Clin. Nutr.— 2012.— Vol. 76, N 5.— P. 1177—1182.

16. Norris W., Paredes A. H., Lewis J. H. Drug-induced liver injury // Curr. Opin. Gastroenterol.— 2017.— Vol. 24.— P. 287—297.

 

М. Ю. Зак *, Ю. Н. Шинкаренко **

* Черноморский национальной университет имени Петра Могилы, Николаев

** Городская многопрофильная клиническая больница № 4, Днепр

Лікарські ураження печінки в онкогематологічних пацієнтів: оцінка ефективності сублінгвальної форми адеметіоніну

Представлено сучасні погляди на механізми розвитку, чинники ризику та лікування медікаметозно-індукованого хронічного гепатиту. Проведено аналіз ефективності впливу сублінгвальної форми адеметіоніну на клінічні та лабораторні показники медикаментозного гепатиту в онкогематологічних хворих. Показано, що прийом сублінгвальної форми адеметіоніну між курсами поліхіміотерапії сприяє поліпшенню загального самопочуття пацієнтів, зниженню рівня загального білірубіну в 1,5 разу (р < 0,05), значущому зменшенню активності хронічного гепатиту в 54,1 % хворих.

Ключові слова: медикаметозно-індукований хронічний гепатит, поліхіміотерапія, пухлинні захворювання кровотворної та лімфатичної тканини, адеметіонін.

Yu. Zak*, Yu. N. Shinkarenko**

* Petro Mohyla Black Sea National University, Mykolayiv

** City Multidisciplinary Clinical Hospital № 4, Dnipro

Drug-induced liver damage in the onco-hematology patients: the assessment of the efficacy of sublingual ademetionine formulation

The authors presented the modern views on the mechanism of development, risk factors and treatment of the drug-inducedchronic hepatitis. The analysis has been performed for the efficacy of sublingual ademetionine formulation as regards its effects on the clinical and laboratory indices of the oncoematology patients. It has been shown that sublingual ademetionine administration between the courses of chemotherapy promoted the improvement of patients’ well-being, the reduction of total bilirubin level in 1.5 times (р < 0.05), and significant decrease of the chronic hepatitis activity in 54.1 % of patients.

Key words: drug-inducedchronic hepatitis, chemotherapy, tumorous diseases of the hematopoietic and lymphatic tissues, ademetionine.